SmartTech, w swoim najnowszym raporcie dotyczącym biodruku 3D, przedstawia szczegółową analizę między innymi dla jego zastosowań w sektorze farmaceutycznym. Według prognoz, segment urządzeń medycznych, obejmujący druk 3D leków oraz urządzeń modyfikujących zaopatrzenie w substancje lecznicze, w 2027 roku ma osiągnąć wartość 50 milionów USD. Dla porównania, biodruk 3D w całości ma generować dochody przekraczające 1 miliard USD.
Po co w ogóle drukować leki? Czy obecne, dostępne w aptekach tabletki, kapsułki, pigułki, syropy i nalewki nie wystarczają? Odpowiedź brzmi – nie. W miarę, jak poszerzamy wiedzę o ludzkim organizmie, oczywiste staje się, że konieczna jest personalizacja medycyny. Konieczne jest dostosowanie całego procesu diagnostyczno-leczniczego do konkretnego pacjenta. Podawanie farmaceutyków nie może być tutaj wyjątkiem: należy wziąć pod uwagę nie tylko jak najlepsze dostosowanie dawki i tempa uwalniania substancji, ale i ewentualne problemy, które ostatecznie sprawią, że pacjent tej substancji w ogóle nie przyjmie. Każdy, kto próbował podać dziecku dużą, gorzką tabletkę antybiotyku wie, o co chodzi, tak jak i każdy, kto musi opiekować się starszą osobą i przypominać jej o wzięciu dwudziestu pigułek dziennie na różne choroby. A przecież to tylko czubek góry lodowej problemów. Druk 3D leków, zresztą, nie byłby wcale z korzyścią jedynie dla pacjentów i lekarzy. Wbrew pozorom, również koncerny farmaceutyczne mogą na nim zyskać – tam, gdzie nieopłacalna jest produkcja masowa, na przykład z powodu niskiego popytu, bądź wysokich kosztów magazynowania, transportu i ewentualnej utylizacji.
W dalszej części przedstawię trzy przypadki najlepiej prezentujące rynek biodruku 3D farmaceutyków na dzień dzisiejszy: trzy firmy z zupełnie odmiennymi celami.
Szansa dla leków sierocych
Leki sieroce to leki stosowane w rzadkich – tak zwanych sierocych – chorobach. Większość spośród tychże sierocych chorób ma podłoże genetyczne, co powoduje konieczność brania leków zmniejszających dolegliwości przez całe życie pacjenta. Ponieważ rzadkie choroby są, no cóż, faktycznie rzadkie, liczba pacjentów, czyli kupujących owe leki jest mała. Za mała, by firmom farmaceutycznym opłacało się nie tylko produkować już zarejestrowane substancje, ale i prowadzić badania nad opracowywaniem nowych. Badania bowiem kosztują sporo i nie są wcale gwarancją sukcesu – zaledwie niewielki ułamek substancji przechodzi do etapu prób klinicznych, jeszcze mniejszy przechodzi przez próby kliniczne z powodzeniem i zostaje zarejestrowany jako lek.
Druk 3D leków, o ile nie wydaje się przydatny w produkcji masowej leków popularnych i często kupowanych, w lekach sierocych może znaleźć swoją niszę. Z takiego założenia wyszła firma Cycle Pharmaceuticals, w lekach sierocych się specjalizująca, podejmując współpracę z Aprecia Pharmaceuticals. Aprecia, z kolei, znana jest z opracowania pierwszego zaakceptowanego przez FDA preparatu drukowanego w 3D.
W 2016 roku Aprecia wypuściła na rynek drukowane w 3D tabletki SPRITAM. Chociaż sam lek, levetiracetam, niczym rewolucyjnym nie jest – ot, jeden z leków przeciwpadaczkowych, szeroko dostępny w „zwykłej” postaci i nie kwalifikujący się do kategorii sierocych produktów leczniczych – rewolucyjny jest fakt zatwierdzenia preparatu do sprzedaży przez FDA. SPRITAM powstał w stworzonej przez Aprecię technologii ZipDose opierającej się o binder jetting, czyli nanoszenia ciekłego czynnika wiążącego na proszek. Tabletki SPRITAM cechują się bardzo dobrą rozpuszczalnością w wodzie, nawet w wysokich dawkach, co wyróżnia je na tle levetiracetamu w postaciach tradycyjnych. Szybko rozpuszczają się w ustach, więc nie trzeba ich połykać – a to właśnie bardzo często sprawia problem, czy to ze względu na wiek, czy choroby towarzyszące, czy nawet zwykłą fobię. Problemy z połykaniem często są przyczyną pomijania dawek leku, a rozpuszczalna jego postać jest sposobem na ich rozwiązanie.
ZipDose może stać się nie tylko sposobem na nieco bardziej opłacalną produkcję leków sierocych, umożliwi też personalizację leków z uwzględnieniem problemów towarzyszących chorobie pacjenta – jak na przykład powyższe trudności w połykaniu. Pierwsze preparaty zrodzone ze współpracy Cycle-Aprecia mają pojawić się na rynku w ciągu 2-3 lat.
Jeszcze większa personalizacja leków
W przeciwieństwie do Aprecii, biotechnologiczny start-up FabRx postawił sobie za cel nie obniżenie kosztów produkcji leków rzadko stosowanych, a personalizację farmaceutyków samą w sobie. Firma działająca przy University College London od 2014 roku ma na swoim koncie już kilka projektów związanych z wykorzystaniem technologii addytywnych w procesie powstawania produktów leczniczych.
Jednym z projektów jest badanie nad skutecznością placebo w zależności od rozmiarów, kształtu i koloru przyjmowanych doustnie preparatów. Wbrew pozorom, wszystkie te czynniki mają ogromne znaczenie – i w żadnym wypadku nie wolno bagatelizować roli placebo w procesie leczenia. Jednocześnie badano jak przyjmowane są preparaty do żucia o różnych atrakcyjnych kształtach i kolorach przez dzieci oraz wpływ kształtu i rozmiaru na łatwość wyjmowania z opakowania i przełykania. Sprawdzano też możliwość łączenia kilku substancji jednocześnie, w jednej tabletce, lub też jednego leku w kilku postaciach – uwalniających się szybko i takich o przedłużonym uwalnianiu.
Wiele dzieci ma problem z połykaniem tabletek, kapsułek i pigułek, a namówienie kilkulatka do połknięcia leku czasem graniczy z cudem. Z podobnymi problemami zmagają się opiekunowie osób starszych dotkniętych chorobami otępiennymi. FabRx rozsnuwa wizję, w której czterolatek dostaje lekarstwo w formie żelka wyglądającego jak zielono-niebieska zebra. Żelek ten powstał na sprzęcie dostępnym w przyszpitalnej aptece. Spersonalizowane „printlets”, czyli drukowane w 3D tabletki, to nie tylko żelki-zebry w dziwnych kolorach. Ważną rzeczą w pediatrii jest dostosowanie dawki leku zgodnie z masą i wiekiem dziecka. Wielu preparatów u dzieci nie można zastosować wyłącznie dlatego, że nie występują w odpowiedniej dawce. Obecnie radzimy sobie z tym stosując roztwory, syropy czy przygotowywane przez farmaceutów kapsułki, lecz i te metody mają swoje ograniczenia – na przykład związane ze zmienioną wchłanialnością substancji.
FabRx przetestował już zastosowania różnych metod do druku 3D leków: od FDM, przez SLS, po SLA. FDM został wykorzystany do produkcji „printlets” na drukarkach MakerBot przez zastosowanie wyprodukowanego przez FabRx filamentu PVA z dodatkiem paracetamolu i kofeiny. Możliwości techniki SLS zostały przetestowane przez wykonanie tabletek z – ponownie – paracetamolem z użyciem drukarki Sintratec. SLS pozwala na uzyskanie wysokiej kontroli nad uwalnianiem związków i wchłanianiem leków zarówno przy niskich, jak i przy wysokich dawkach. Jeśli chodzi o SLA, jest to najbardziej obiecująca metoda, a jednocześnie – wciąż niemożliwe jest wykonywanie prób klinicznych z lekami wyprodukowanymi z jej pomocą. Używane tutaj żywice wciąż nie są oceniane przez FDA jako „powszechnie uznawane za bezpieczne”. Trwają prace nad w pełni bezpiecznymi (czytaj: akceptowalnymi przez FDA) materiałami do takich zastosowań. Wówczas możliwe będzie produkowanie między innymi hydrożelowych pigułek o różnej zawartości wody – co pozwoli na precyzyjną modyfikację szybkości uwalniania leku w przewodzie pokarmowym.
Wizja przyszłości kreowana przez FabRx obejmuje obecność drukarek 3D do produkcji spersonalizowanych leków w szpitalach i aptekach. Firma planuje wprowadzenie drukowanych medykamentów do szpitali w ciągu 2 lat, jednak zależy to od regulacji. Nie wiadomo, jak druk 3D leków zostanie zaklasyfikowany – czy jako proces produkcji, objęty dużą ilością ścisłych regulacji, czy też jako proces przygotowywania, podlegający regulacjom w dużo mniejszym stopniu.
Wspomnieć należy również o ETH Zurich, firmie nastawionej przede wszystkim na personalizację i dostępność leków podobnie jak FabRx, z tą różnicą, że drukarki 3D nie będą elementem wyposażenia aptek, czy szpitali, a pojazdów dostarczających produkty lecznicze na zamówienie. Naukowcy stworzyli już bibliotekę substancji, których właściwości pozwalają na wydrukowanie z ich użyciem tabletek, przeanalizowali również dostępne technologie. Stosowane przez nich metody pozwalają na kontrolę dawki i kinetyki uwalniania leku.
Stwórz własne laboratorium
Zupełnie odmienny cel przyjęli naukowcy z University of Glasgow. Zamiast drukować tabletki z użyciem gotowych związków chemicznych, chcą pozwolić na własnoręczną syntezę tychże związków. Już teraz logiczne wydaje się, że w pewnym momencie oba podejścia spotkają się w jednym punkcie, tworząc pełen łańcuch produkcyjny.
W jaki sposób miałoby to działać i gdzie w tym jest miejsce dla druku 3D? Otóż, według zamysłu twórców, zanim zaczniemy bawić się w nie-tak-małego chemika, musimy stworzyć własne laboratorium. Oprócz odczynników oczywiście, potrzebujemy specjalistycznego oprzyrządowania – kolb reakcyjnych, mieszadeł, filtrów i wielu, wielu innych. Projekt zakłada, że znaczną część sprzętu można stworzyć w sposób budżetowy – na własnej drukarce FDM. Oczywiście, w dalszym ciągu pozostaje wiele innych sprzętów, które zapewnią odpowiednie dla zachodzenia reakcji ciśnienie, czy temperaturę, jednak to odpowiednie pojemniki – moduły – są kluczowe.
Autorzy publikacji zaprojektowane przez siebie moduły drukowali z polipropylenu na drukarkach Ultimaker 2 i 2+, pauzując dla dodania niedrukowalnych elementów – takich jak na przykład mieszadło magnetyczne, filtry szklane i hydrofobowe. Moduły, w zależności od procesu, jaki miał w nich zachodzić, wyglądają jak nieco zmodyfikowane butelki o pojemności około 30ml. W swojej publikacji w Science, naukowcy udowodnili skuteczność modułów syntetyzując baklofen, czyli lek rozkurczający mięśnie. W ciągu 40 godzin uzyskali 98mg substancji o czystości 95%.
Założenie jest takie, że drukowany w 3D sprzęt laboratoryjny pozwoli nie tylko na obniżenie kosztów wyposażenia laboratorium i ułatwienie produkcji na małą skalę, ale i związaną z redukcją owych kosztów decentralizację wytwarzania substancji leczniczych. Decentralizacja i produkcja lokalna, zgodna z zapotrzebowaniem, niesie za sobą kolejne korzyści: brak kosztów związanych z transportem i magazynowaniem leków oraz utylizacją tych medykamentów, które nie zostały sprzedane przed upłynięciem daty ważności. Jako zastosowanie dla swojego pomysłu szczególnie warte uwagi, badacze wskazują na syntezę leków rzadko używanych lub już nie produkowanych ze względu na nieopłacalność tradycyjnej masowej produkcji.
Oczywiście, umożliwienie dość wydajnej, prostej i taniej syntezy substancji chemicznych w warunkach nie tylko szpitala, ale nawet własnego domu, musi wiązać się z nowymi ujednoliconymi regulacjami prawnymi i systemami kontroli. W końcu kto powiedział, że mając domowe laboratorium można w nim produkować tylko i wyłącznie leki? Kompromis prawny między syntezą farmaceutyków na własny użytek a uniemożliwieniem produkcji substancji nielegalnych będzie trudny do osiągnięcia. Jednak profesor Leroy Cronin z University of Glasgow nie kryje optymizmu, porównując swój projekt do „chemicznego Spotify”, zaś automatyzację syntezy z pomocą drukowanych w 3D modułów – do przejścia ze słuchania muzyki z płyt CD do powszechnych plików MP3.
Podsumowanie
Jak na razie, tworzenie farmaceutyków (w sposób pośredni bądź bezpośredni) jest najmniej rozwiniętym spośród wszystkich możliwych zastosowań biodruku 3D. Według analizy SmartTech, w najbliższych latach nie będzie też najbardziej dochodowym zastosowaniem, mimo ogromnego potencjału w dłuższej perspektywie czasu. Rozwojowi rynku nie sprzyja też brak jednolitych regulacji prawnych, przynajmniej jeśli mówimy o rynku legalnych substancji o przeznaczeniu medycznym. Pozostaje również kwestia reakcji koncernów farmaceutycznych na pojawienie się możliwości produkcji leków w obrębie zakładu leczniczego, a nawet domu, czyli z pominięciem konieczności kupna ich produktów. Co z tego wyniknie – zarówno biznesowo, jak i prawnie – okaże się dopiero za kilka lat.
Źródła: 3dprintingmedia.network, engineering.com, fabrx.co.uk, science.sciencemag.org
